博舒替尼的作用机制是什么？

博舒替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要用于治疗费城染色体阳性（Ph+）慢性髓性白血病（CML），尤其适用于对伊马替尼等一线 TKI 耐药或不耐受的患者。其作用机制围绕抑制异常酪氨酸激酶活性展开，通过精准靶向肿瘤细胞内的致癌信号通路，阻断白血病细胞增殖并诱导其凋亡。

靶向 BCR-ABL 融合蛋白

CML 的发病核心机制是 9 号染色体与 22 号染色体易位形成费城染色体（Ph），产生BCR-ABL 融合蛋白。该蛋白具有持续激活的酪氨酸激酶活性，可异常激活下游信号通路（如 JAK-STAT、PI3K-AKT、RAS-MAPK），导致造血干细胞不受调控地增殖，形成白血病细胞克隆。
博舒替尼通过与 BCR-ABL 蛋白的 ATP 结合位点竞争性结合，抑制其酪氨酸激酶活性，从而阻断下游信号传导，抑制白血病细胞的增殖与存活。与早期 TKI 相比，博舒替尼对 BCR-ABL 的抑制活性更强，尤其对携带伊马替尼耐药突变（如 Y253H、E255K/V）的 BCR-ABL 蛋白仍有显著抑制作用。

抑制其他致癌酪氨酸激酶

除 BCR-ABL 外，博舒替尼还可抑制多种与肿瘤发生相关的酪氨酸激酶，增强其抗肿瘤效应：

• SRC 家族激酶：包括 SRC、LYN、HCK 等，这些激酶在 CML 细胞中常异常激活，参与调控细胞增殖、黏附和耐药。博舒替尼对 SRC 家族激酶的强效抑制，可阻断其介导的 survival 信号，协同抑制白血病细胞生长。

• c-KIT 和 PDGFR：部分 CML 患者存在 c-KIT 或血小板衍生生长因子受体（PDGFR）的异常表达或突变，博舒替尼对这些激酶的抑制可进一步减少肿瘤细胞的生存信号。

诱导白血病细胞凋亡与分化

通过阻断 BCR-ABL 及相关激酶的活性，博舒替尼可逆转白血病细胞的恶性表型：一方面，抑制下游抗凋亡通路（如 BCL-2 家族），解除对凋亡的抑制，促使白血病细胞启动凋亡程序；另一方面，恢复正常造血细胞的分化信号，促进白血病细胞向成熟细胞分化，减少未成熟白血病细胞的积累。此外，博舒替尼还可抑制白血病细胞与骨髓微环境的相互作用，降低其黏附能力，减少耐药性的产生。

综上，博舒替尼通过精准靶向 BCR-ABL 融合蛋白及其他关键致癌酪氨酸激酶，多维度阻断白血病细胞的增殖信号、诱导凋亡并抑制耐药相关通路，为 Ph+ CML 患者，尤其是耐药或不耐受一线治疗的患者提供了有效的治疗选择。其多靶点抑制特性使其在克服部分 TKI 耐药突变中具有独特优势。