塞利尼索的作用机制是什么？

塞利尼索是全球首个获批的核输出蛋白（XPO1）抑制剂，主要用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤和弥漫大 B 细胞淋巴瘤。其作用机制围绕肿瘤细胞核与细胞质间的物质转运失衡展开，通过特异性抑制 XPO1 蛋白功能，阻断致癌蛋白核输出并恢复抑癌蛋白活性，最终抑制肿瘤生长。

靶向核输出蛋白 XPO1

细胞核与细胞质间的物质交换依赖核孔复合体，其中 XPO1（又名 CRM1）是最关键的核输出受体，负责将超过 200 种蛋白质（如抑癌蛋白、生长调节蛋白）从细胞核转运至细胞质。在肿瘤细胞中，XPO1 常过度表达或异常激活，导致两种致命后果：一是抑癌蛋白（如 p53、p21、FOXO）被持续转运至细胞质并降解，失去抑制肿瘤的功能；二是致癌蛋白（如 c-Myc、BCL-2）在细胞核内积累，加速肿瘤增殖。塞利尼索通过与 XPO1 的半胱氨酸残基（Cys528）特异性结合，不可逆地抑制其核输出功能，打破这种失衡状态。

恢复抑癌蛋白的核内活性

正常细胞中，抑癌蛋白在细胞核内发挥 “分子警察” 作用，监测 DNA 损伤并调控细胞凋亡。当 XPO1 被塞利尼索抑制后，抑癌蛋白的核输出受阻，在细胞核内积累并重新激活功能：

• p53 通路激活：p53 是重要的抑癌基因，可启动 DNA 修复或诱导异常细胞凋亡。塞利尼索使 p53 在细胞核内滞留，增强其对下游凋亡相关基因（如 BAX、PUMA）的转录调控，促进肿瘤细胞凋亡。

• p21 与 FOXO 家族功能恢复：p21 可抑制细胞周期进展，FOXO 蛋白调控细胞代谢和应激反应。两者核内积累后，共同阻断肿瘤细胞的无限增殖信号，减缓疾病进展。

抑制致癌蛋白的核内积累

肿瘤细胞依赖致癌蛋白维持恶性表型，而部分致癌蛋白的活性依赖核内定位。例如，c-Myc 是调控细胞增殖的关键转录因子，在多发性骨髓瘤、淋巴瘤中常过度激活。XPO1 正常情况下可将过量 c-Myc 转运至细胞质降解，但肿瘤细胞通过 XPO1 异常激活逃避这种调控。塞利尼索抑制 XPO1 后，c-Myc 的核输出受阻，但其核内降解机制仍活跃，导致核内致癌蛋白水平下降，削弱肿瘤增殖信号。同时，核内致癌蛋白与抑癌蛋白的平衡被打破，进一步抑制肿瘤存活通路。

诱发肿瘤细胞应激与凋亡

塞利尼索还通过非直接机制增强抗肿瘤效应。XPO1 抑制会导致细胞核内 RNA 结合蛋白（如 HuR）积累，引发 mRNA 剪切异常，干扰肿瘤细胞的蛋白质合成。此外，核内未被输出的蛋白质堆积会激活细胞应激通路（如未折叠蛋白反应），使肿瘤细胞处于持续应激状态。对于高增殖的肿瘤细胞，这种应激叠加 DNA 损伤修复能力的下降（因抑癌蛋白激活），最终超过其耐受极限，启动内源性凋亡程序。

免疫调节与肿瘤微环境改善

近年研究发现，塞利尼索还可通过调节肿瘤微环境增强抗肿瘤免疫。XPO1 抑制使肿瘤细胞释放更多肿瘤相关抗原，促进树突状细胞成熟；同时，核内滞留的抑癌蛋白可上调免疫刺激因子（如 IFN-β）的表达，增强 T 细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。这种 “免疫原性调节” 作用，使塞利尼索在联合免疫治疗时可能产生协同效应。

综上，塞利尼索通过精准阻断 XPO1 的核输出功能，多维度逆转肿瘤细胞的恶性表型：既恢复抑癌蛋白的核内活性，又减少致癌蛋白积累，同时诱发肿瘤细胞应激和凋亡，为复发难治性血液肿瘤提供了全新的治疗靶点和作用机制。