阿法替尼（Afatinib，商品名：Gilotrif）基本信息

阿法替尼是一种口服的不可逆表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），属于第二代 EGFR-TKI。与第一代 TKI（如吉非替尼、厄洛替尼）相比，它能与 EGFR 家族（包括 EGFR、HER2、HER4）的酪氨酸激酶结构域形成不可逆结合，从而更持久地抑制肿瘤细胞增殖，主要用于治疗携带特定 EGFR 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。

主要适应症

阿法替尼的获批适应症集中在 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌，具体包括：

• 转移性非小细胞肺癌（NSCLC）：

• 用于一线治疗携带 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者（经 FDA 批准的检测方法确认）。

• 含铂化疗后进展的鳞状细胞 NSCLC：

• 用于治疗既往接受过含铂化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状上皮细胞 NSCLC 患者，无需考虑 EGFR 突变状态。

• 其他：在部分国家 / 地区，也被批准用于治疗 HER2 突变相关的乳腺癌（临床应用较少，需结合具体病情评估）。

作用机制

阿法替尼的核心作用是不可逆抑制 EGFR 家族酪氨酸激酶活性，具体过程如下：

1. 靶向结合：药物分子进入细胞后，与 EGFR、HER2、HER4 等受体的酪氨酸激酶结构域中的半胱氨酸残基形成共价键，实现不可逆结合。

2. 阻断信号通路：通过抑制受体自身磷酸化，阻断下游 RAS/RAF/MEK/ERK 和 PI3K/Akt/mTOR 等信号通路的激活，而这些通路与肿瘤细胞的增殖、存活、血管生成及转移密切相关。

3. 抑制肿瘤生长：持续阻断信号传导可诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成，从而控制肿瘤进展。

与第一代 TKI 的可逆性结合相比，阿法替尼的不可逆抑制特性使其对 EGFR 突变肿瘤的抑制更持久，且对部分 EGFR 罕见突变（如 G719X、L861Q、S768I 等）也有一定疗效。

用法用量

• 给药方式：口服，整片用水送服，不可咀嚼、掰开或溶解，建议在餐前 1 小时或餐后 2 小时服用（空腹状态可提高吸收稳定性）。

• 推荐剂量：

• 非小细胞肺癌（EGFR 突变阳性）：常规剂量为 40mg，每日 1 次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

• 鳞状细胞 NSCLC（含铂化疗后进展）：剂量同前，40mg 每日 1 次。

• 剂量调整：若出现不良反应（如腹泻、皮疹、甲沟炎等），可能需要暂停给药或降低剂量（如降至 30mg / 日，必要时进一步降至 20mg / 日），具体需遵医嘱。

• 特殊人群：

• 重度肾功能不全（肌酐清除率 < 30ml/min）：推荐剂量为 30mg / 日。

• 肝功能不全：轻度至中度无需调整剂量，重度肝功能不全患者数据有限，需谨慎使用。

常见不良反应

阿法替尼的不良反应与 EGFR 抑制相关，多为皮肤和胃肠道反应，具体包括：

• 皮肤及附件反应：

• 皮疹 / 痤疮样皮炎（发生率约 90%）：多为轻至中度，表现为面部、躯干的红色丘疹，可通过保湿、防晒及局部使用皮质类固醇软膏缓解，严重时需调整剂量。

• 甲沟炎（发生率约 30%）：指甲周围红肿、疼痛甚至感染，需加强指甲护理，必要时使用抗生素软膏。

• 皮肤干燥、瘙痒、脱发等。

• 胃肠道反应：

• 腹泻（发生率约 90%）：最常见不良反应，可能为持续性，需及时补液并使用止泻药（如洛哌丁胺），严重时需暂停给药或降低剂量，避免脱水和电解质紊乱。

• 口腔黏膜炎（发生率约 20%）：口腔溃疡、疼痛，可通过口腔护理（如含漱盐水）和局部使用止痛药缓解。

• 恶心、呕吐、食欲下降（多为轻至中度，可通过饮食调整或止吐药控制）。

• 其他：

• 肝功能异常（肝酶升高，需定期监测肝功能）；

• 间质性肺病（罕见但严重，表现为呼吸困难、咳嗽、发热，一旦出现需立即停药并评估，避免进展为肺纤维化）；

• 眼部反应（如结膜炎、干眼症，可使用人工泪液缓解）。

注意事项

1. 用药前评估：

• 必须通过基因检测确认 EGFR 突变状态（尤其是外显子 19 缺失或 L858R 突变），避免用于野生型 EGFR NSCLC 患者（可能无效且增加毒性）。

• 排查间质性肺病病史，此类患者慎用（可能诱发或加重病情）。

• 评估心功能：少数患者可能出现左心室功能不全，基线及治疗中需监测心脏超声或左心室射血分数（LVEF）。

2. 治疗中监测：

• 定期监测血常规、肝功能（每 2-4 周一次）；

• 密切关注腹泻症状，及时处理以避免脱水；

• 若出现新发或加重的呼吸困难、咳嗽，需立即进行胸部影像学检查（如 CT），排除间质性肺病。

3. 药物相互作用：

• 避免与强效 P - 糖蛋白（P-gp）诱导剂（如利福平、苯妥英）合用，可能降低阿法替尼血药浓度，影响疗效；

• 与 P-gp 抑制剂（如酮康唑、红霉素）合用可能增加阿法替尼暴露量，需警惕毒性增强。

4. 特殊人群：

• 妊娠妇女：药物可能致胎儿伤害，育龄女性需在治疗期间及末次给药后至少 2 周内避孕；

• 哺乳期妇女：禁用，药物可经乳汁分泌，对婴儿有害。

临床价值

阿法替尼作为第二代 EGFR-TKI，在 EGFR 突变 NSCLC 治疗中具有重要地位：

• 一线治疗 EGFR 敏感突变 NSCLC 时，对比第一代 TKI，它能显著延长无进展生存期（PFS），尤其对 EGFR 罕见突变（如 G719X、L861Q）患者疗效更优；

• 对于含铂化疗后进展的鳞状细胞 NSCLC，它可改善患者生存质量，延长生存期，为该人群提供了新的治疗选择。

其不可逆抑制的特性使其成为 EGFR 突变 NSCLC 个体化治疗的重要药物，但需注意不良反应的管理以提高患者耐受性。

特别提醒：阿法替尼为处方药，必须在肿瘤专科医生指导下使用，切勿自行调整剂量或停药，出现不良反应需及时就医处理。