克唑替尼（Crizotinib，商品名：Xalkori、赛可瑞，CRIZALK 为部分地区商品名）基本信息

克唑替尼是第一代口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）、c-ros 原癌基因 1（ROS1）和 MET 原癌基因（MET）等靶点，是 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的里程碑药物，也为 ROS1 或 MET 突变的肿瘤患者提供了有效治疗选择。

主要适应症

克唑替尼的获批适应症集中于 ALK、ROS1 或 MET 驱动的恶性肿瘤，具体包括：

• ALK 阳性 NSCLC：用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者（需经 FDA / 国家药监局批准的检测确认）。

• ROS1 阳性 NSCLC：用于治疗 ROS1 阳性的晚期 NSCLC 成人患者（同样需基因检测确认）。

• MET 外显子 14 跳跃突变 NSCLC：用于治疗 MET 外显子 14 跳跃突变的晚期 NSCLC 成人患者（部分国家 / 地区获批）。

• 其他：在部分研究中，克唑替尼也被探索用于 ALK 阳性的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）等罕见肿瘤，但目前临床应用以 NSCLC 为主。

作用机制

克唑替尼通过抑制肿瘤细胞中异常激活的 ALK、ROS1 或 MET 激酶，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤增殖和存活，具体机制如下：

1. ALK 抑制：ALK 基因重排（如 EML4-ALK 融合）会导致 ALK 激酶持续激活，驱动肿瘤生长。克唑替尼与 ALK 激酶结构域结合，竞争性抑制其活性，阻断下游 PI3K/Akt、RAS/RAF/MEK/ERK 等通路。

2. ROS1 抑制：ROS1 融合突变（如 CD74-ROS1）与 ALK 机制类似，克唑替尼可特异性结合 ROS1 激酶，抑制其信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖。

3. MET 抑制：MET 基因扩增或外显子 14 跳跃突变会导致 MET 激酶异常激活，克唑替尼可抑制 MET 磷酸化，阻断其介导的肿瘤细胞存活和侵袭信号。

用法用量

• 给药方式：口服，整片吞服，不可咀嚼、掰开或溶解，可与食物同服或空腹服用（建议固定时间服药，提高依从性）。

• 推荐剂量：

• 成人常规剂量：250mg，每日 2 次（早晚各一次），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

• 若出现不良反应，可能需要暂停给药或降低剂量（如降至 200mg 每日 2 次，或 250mg 每日 1 次），具体遵医嘱。

• 特殊人群：

• 肾功能不全：轻度至中度肾功能不全（肌酐清除率 30-80ml/min）无需调整剂量；重度肾功能不全（肌酐清除率 < 30ml/min）：推荐剂量 250mg，每日 1 次。

• 肝功能不全：轻度肝功能不全（Child-Pugh A 级）无需调整剂量；中度（Child-Pugh B 级）：推荐剂量 200mg 每日 2 次；重度（Child-Pugh C 级）：不建议使用（数据有限）。

常见不良反应

克唑替尼的不良反应整体可控，但需注意以下常见症状：

• 胃肠道反应：

• 恶心（发生率约 50%-60%）、呕吐（约 30%-40%）：多为轻至中度，可通过饮食调整（如少食多餐）或预防性使用止吐药（如昂丹司琼）缓解，严重时需调整剂量。

• 腹泻（约 30%）：轻度为主，可对症使用止泻药（如洛哌丁胺）。

• 视觉异常：

• 视力模糊、复视、闪光感（发生率约 60%-70%）：通常为短暂性，与药物对视网膜的影响有关，多在用药初期出现，随治疗可能缓解。建议患者避免驾驶或操作危险设备，定期进行眼科检查。

• 心血管系统：

• 心动过缓（发生率约 5%-10%）：可能表现为心率降低（<50 次 / 分），需定期监测心率和血压，有心脏基础疾病者慎用。

• QT 间期延长（罕见但需警惕）：可能增加心律失常风险，治疗前及治疗中需监测心电图。

• 其他：

• 水肿（如面部、四肢水肿，发生率约 30%-40%）：轻度可通过抬高肢体缓解，严重时需利尿剂或调整剂量。

• 乏力（约 30%）、便秘（约 20%）、转氨酶升高（如 ALT/AST 升高，需定期监测肝功能）。

注意事项

1. 用药前评估：

• 必须通过基因检测确认 ALK 阳性、ROS1 阳性或 MET 外显子 14 跳跃突变，避免盲目用药。

• 排查心脏疾病（如心动过缓、QT 间期延长病史）和肝功能异常，基线监测心电图、肝酶、电解质。

2. 治疗中监测：

• 肝功能：用药前 2 个月每 2 周监测一次，之后每月一次，若出现肝酶显著升高（>3 倍正常值），需暂停给药并评估。

• 心率和血压：定期监测，若出现心动过缓（心率 < 50 次 / 分），需排查原因（如药物相互作用）并调整剂量。

• 视觉症状：若出现持续或严重视觉异常，需及时就医，排除视网膜病变。

3. 药物相互作用：

• 避免与强效 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）合用，可能增加克唑替尼血药浓度，加重毒性（如 QT 间期延长）。

• 避免与强效 CYP3A4 诱导剂（如利福平、苯妥英、圣约翰草）合用，可能降低克唑替尼疗效。

• 与可能引起心动过缓的药物（如 β 受体阻滞剂、钙通道拮抗剂）合用时，需密切监测心率。

4. 特殊人群：

• 妊娠妇女：可能致胎儿伤害，育龄女性需在治疗期间及末次给药后至少 45 天内避孕；男性患者需在治疗期间及末次给药后至少 90 天内避孕。

• 哺乳期妇女：禁用，药物可经乳汁分泌，对婴儿有害。

临床价值

克唑替尼是 ALK 阳性 NSCLC 靶向治疗的 “开山之作”，其临床价值体现在：

• 疗效显著：对比传统化疗，克唑替尼能显著延长 ALK 阳性或 ROS1 阳性 NSCLC 患者的无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）可达 60%-80%，且能快速缓解症状，改善生活质量。

• 开创精准治疗时代：推动了 NSCLC “基因检测指导治疗” 模式的普及，为后续第二代、第三代 ALK-TKI（如阿来替尼、劳拉替尼）的研发奠定了基础。

• 跨靶点应用：对 ROS1 阳性和 MET 外显子 14 跳跃突变 NSCLC 的疗效明确，为罕见突变患者提供了有效治疗选择。

尽管长期使用可能出现耐药（如 ALK 继发突变、旁路激活），但克唑替尼仍是 ALK/ROS1 阳性 NSCLC 一线治疗的重要选择，尤其在经济欠发达地区或对新一代 TKI 不耐受的患者中仍被广泛应用。

特别提醒：克唑替尼为处方药，必须在肿瘤专科医生指导下使用，严格遵循基因检测结果，出现不良反应及时就医调整。